迷人的杰克船长又回来了，这次，他遇到了更为强大的敌人——传说中的不死人大卫•琼斯，他驾驶着让人恐惧的“飞行荷兰人”号快船，在速度与装备上，没有任何船能够超越它。杰克船长欠下琼斯一个血债，他必须赶在最后时限到来之前，找到破解的方法，否则他会永远背负血债，并且在余生永远成为琼斯的奴隶。当然，杰克船长的好朋友威尔•特纳也被卷入了他的坏运气当中。因为杰克，威尔和伊丽莎白的婚礼被迫取消，伊丽莎白还被关进了监狱，威尔为了救她，只能去寻找杰克。这次两个好朋友遇到了巨大神秘的海洋怪物、不友善的小岛土著、打扮华丽的占卜者戴

故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。 男孩亨利随英国海军出航寻找被聚魂棺诅咒的父亲“深海阎王”威尔·特纳，却在百慕大三角遭遇被解封的亡灵萨拉查船长。获取自由的萨拉查屠尽加勒比海盗，征服了整个海域，手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇的里海海盗王赫克托·巴博萨船长在女巫Haifaa Meni口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长。海盗的命运皆压在落魄的老杰克被封印的黑珍珠号，以及天文学家卡琳娜·史密斯口中的远古三叉戟上。